Вернуться к списку публикаций

 

Горбаков В.В., Каршиева А.В., Раков А.Л.

В течение последних 10 лет применяется этиотропный метод лечения хронического гепатита С (ХГС) с использованием препаратов интерферона-альфа (ИФН-a). Лабораторными маркерами, свидетельствующими об успешном лечении заболевания, являются исчезновение HCV-РНК и нормализация АЛТ. Основная цель лечения ХГС - профилактика неблагоприятных исходов заболевания, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7).

В настоящее время мы располагаем более чем 100 случаями длительного наблюдения за больными с хроническим гепатитом С. Материалы данной публикации  основаны на результатах пятилетнего мониторинга 71 больного ХГС. Эти пациенты  лечились интерфероном-альфа (Роферон-А) в рамках проведенного открытого нерандомизированного контролированного исследования эффективности препарата в 1994-1996 г.г. Критериями включения в программу лечения являлись повышение активности АЛТ не менее чем в 1,5 раза, наличие анти-HCV и HCV-РНК в сыворотке крови. Режим дозирования ИФН-a был стандартным:  6 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев и 3 млн МЕ 3 раза в неделю на протяжении следующих 3 месяцев. В течение полугода после окончания курса лечения проводился клинико-биохимический и морфологический мониторинг больных. Затем пациенты амбулаторно обследовались 2 раза в год в течение 5 лет, что позволило оценить отдаленные результаты интерферонотерапии.

Наблюдались 51 мужчина и 20 женщин. Средний возраст пациентов 46,88±6,3 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 17,4±5,3 лет.

Отдаленные результаты интерферонотерапии оценивались по степени активности АЛТ, наличию HCV-РНК в сыворотке крови, выявляемой с помощью полимеразной цепной реакции и клиническим симптомам.

Контрольную группу составили 19 больных ХГС с естественным течением заболевания (HCV-РНК-позитивные, активность АЛТ более 1,5 норм), сопоставимые по возрасту, продолжительности заболевания с группой пациентов ХГС, леченных ИФН-a.

В зависимости от полученного ответа на лечение ИФН через 6 месяцев после окончания курса терапии были выделены три группы пациентов: 1 группа – пациенты, у которых регистрировалась нормальная активность трансаминаз и отсутствовала HCV-РНК в крови (стабильная ремиссия); 2 группа – пациенты, у которых  на фоне лечения отмечалась первичная положительная реакция в виде снижения  активности трансаминаз, но в течение 6 месяцев после окончания терапии развился рецидив заболевания; 3 группа – больные с постоянно повышенной активностью трансаминаз и положительной реакцией на HCV-РНК, т.е. не ответившие на лечение по истечению 3 месяцев интерферонотерапии  и далее (нон-респондеры) (таблица 1).

 Таблица 1. Результаты 6-месячной терапии ИФН-a 71 больного хроническим вирусным гепатитом С

Исходы лечения	Количество больных
	Абс. число	%
Стабильная ремиссия (1 группа)	23	32,4
Рецидив (2 группа)	28	39,4
Отсутствие реакции (3 группа)	20	28,2

Проводя настоящее исследование, мы пытались дать ответ на ряд важных с практической точки зрения вопросов. Во-первых, сохраняется ли  за данный период наблюдения длительная ремиссия у пациентов с хорошим ответом на лечение и можно ли их считать практически здоровыми; во-вторых, влияет ли терапия ИФН-a на течение хронического гепатита С у больных с рецидивом заболевания и у лиц, не ответивших на лечение;  в-третьих, как часто развивалась цирротическая транформация печени и гепатоцеллюлярная карцинома  у больных, получавших и не получавших противовирусное лечение; в-четвертых, как лечить больных, устойчивых к монотерапии интерфероном.

Для решения первой задачи детально обследовались 23 пациента (19 мужчин и 4 женщины) со стойкой ремиссией, сформировавшейся после лечения ИФН-a (группа 1). В течение 5 лет в данной группе больных не выявлялись какие-либо клинические или лабораторные признаки заболевания печени. НCV-РНК в сыворотке крови при динамическом качественном определении методом ПЦР у всех пациентов данной группы стойко не обнаруживалась.

При динамическом обследовании  28 пациентов ХГС, у которых в ходе лечения или непосредственно после его завершения имели место лабораторные признаки активности патологического процесса (группа 2), было выявлено, что у большинства больных активность АЛТ оставалась повышенной, а среднее значение по группе составляло 71,6±39,9 ед/л (M±s), HCV-РНК определялась у всех больных этой группы.  Клинические признаки хронического гепатита (гепатомегалия, телеангиэктазии) по истечению 5 лет наблюдения сохранилась у 5 (17,8%) больных. Цирроз диагностирован у 2 больных. 

Анализируя динамику АЛТ за период пятилетнего наблюдения в данной группе, мы обратили внимание на то обстоятельство, что в начальный период мониторинга после окончания лечения активность АЛТ у всех пациентов была также повышена и в среднем составляла 86,5±4,87 ед/л (M±s), но с течением времени  у части больных активность АЛТ  стойко нормализовалась, у других она продолжала оставаться повышенной. Больные были распределены на 3 подгруппы: А) пациенты с нормальной активностью АЛТ; В) пациенты с активностью АЛТ, не превышающей 2 норм; С) пациенты с активностью АЛТ более 2 норм (таблица 2).

 Таблица 2. Распределение больных с рецидивом ХГС в зависимости от активности АЛТ через 5 лет после проведенной интерферонотерапи.

Активность АЛТ	Количество больных (n=28)
	Абс. число	%
Норма (группа А)	9	32,1
< 2 норм (группа В)	12	42,9
> 2 норм (группа С)	7	25

Динамика активности АЛТ у больных с рецидивом ХГС  за период 5 лет наблюдения в зависимости от степени цитолиза представлен на рис. 1.

У пациентов подгруппы А имела место стойкая нормализация активности АЛТ по истечении пятилетнего периода наблюдения. В подгруппе В не наблюдалось существенных изменений этого показателя в динамике. В подгруппе С активность АЛТ имела отчетливую тенденцию к нарастанию, что косвенно свидетельствовало о прогрессировании патологического процесса.

Среди 20 пациентов, не ответивших на лечение ИФН (группа 3),  клинические признаки прогрессирующего хронического гепатита через 5 лет после окончания лечения наблюдались у трети больных. Активность трансаминаз была стабильно повышена у всех пациентов и составляла в среднем 156,5±50,66 ед/л. HCV-РНК выявлялась также у всех больных. Цирротическая трансформация по данным инструментальных исследований была выявлена у 6 больных, причем у 4 пациентов начальные признаки цирротической трансформации по данным морфологического исследования определялись еще до начала лечения.

У всех больных контрольной группы в течение 5 лет обнаруживалась HCV-РНК в крови, сохранялся цитолитический синдром (АЛТ 147,2±20,6 ед/л). У 7 пациентов активность трансаминаз оставалась стабильно повышенной, существенной динамики показателя за период наблюдения не отмечалось. У 12 пациентов имело место волнообразное колебание активности АЛТ.

Таким образом, согласно полученным данным, больные с отсутствием ответа на лечение (группа 3) достоверно отличались от других групп больных, получавших терапию ИФН-a-2а, по следующим показателям: более высокому уровню активности АЛТ (р<0,05), ГГТП (р<0,05), большей частоте гепатомегалии (р<0,02), наличию спленомегалии (р<0,05), телеангиэктазий (р<0,05 по сравнению с группой 1), астенического синдрома (р<0,01). По сравнению с контрольной группой достоверных различий не выявлено, что свидетельствует о прогрессирующем течении HCV-инфекции как у больных, не получавших интерферонотерапию, так и у пациентов, не ответивших на лечение ИФН-a-2а (нон-респондеры).        У больных второй группы течение болезни более мягкое, чем у нон-респондеров что подтверждается достоверно более низкими цифрами активности трансаминаз (р<0,01), меньшей частотой астенизации (р<0,005) и меньшей степенью ее выраженности. Следует отметить неоднородность этой группы по активности АЛТ. Примерно у трети больных можно говорить об инициированном интерфероном биохимически и клинически бессимптомном течении заболевания (носительство HCV?). В то же время  эти люди продолжают оставаться резервуаром инфекции и потенциальными источниками заражения, хотя проведенное лечение вероятно позволило улучшить их качество жизни и, возможно, снизить риск развития циррозов печени и ГЦК.

            У пациентов с хорошим эффектом от лечения и стабильной ремиссией в течение 5 лет наблюдения поздние рецидивы выявлены не были. Современные взгляды гепатологов на результаты лечения больных ХГС не позволяют нам с полной уверенностью говорить об излечении и полной элиминации HCV в данной группе больных, но полученные данные свидетельствуют о наличии у них длительной ремиссии, то есть их можно считать практически здоровыми.

В ходе пятилетнего наблюдения за больными, прошедшими курс лечения интерфероном, нам было важно контролировать частоту цирротической транформации и развития гепатоцеллюлярной карциномы. За 5 лет в 11,3 % случаев у обследованных пациентов, леченных ИФН, был выявлен цирроз печени, а среди больных с естественным течением ХГС частота его развития составила 15,7 % (таблица 3).  При сравнительном статистическом анализе достоверных различий в прогнозе заболевания у этих групп больных выявлено не было.

Таблица 3. Частота циррозов у больных с естественным течением ХГС и у леченных больных

Исход	Число случаев через 5 лет после окончания интерферонотерапии (n = 71)		Число случаев при естественном течении ХГС (n = 19)
	Абс. ч.	%	Абс. ч.	%
Цирроз	8	11,2	3	15,7

При анализе частоты развития цирроза печени у леченных больных в зависимости от эффективности противовирусной терапии интерфероном становится очевидным, что циррозы чаще формируются у нон-респондеров (30%), чем у больных с рецидивом (7,14%) (таблица 4). Гепатоцеллюлярная карцинома развилась у 1 больного, лечение ИФН-a у которого проводилось на фоне цирроза печени.          

Таблица 4. Частота развития циррозов печени у больных ХГС в зависимости от эффективности терапии ИФН-альфа

Исходы	Группы больных (абс. числа)
	стабильная ремиссия (n1 = 23)	Рецидив (n2 = 28)	Отсутствие ответа на лечение (n3 = 20)
Цирроз	0	2(7,14%)	6(30%)
ГЦК	0	0	1

Ретроспективно мы определяли генотип вируса гепатита С у больных с рецидивом ХГС и нон-респондеров. Оказалось, что у этой категории больных превалировал 1b тип HCV (92,6%), 3а генотип HCV выявлен у 7,4 % больных. Эти данные подтверждают положение о том, что монотерапия интерфероном-альфа в стандартных дозах в течение 6 месяцев  у больных с 1b генотипом НСV малоэффективна.

Выводы

• У всех пациентов со стойкой ремиссией в течении 5 лет после окончания курса интерферонотерапии поздние рецидивы заболевания не наблюдались, что подтверждает определяющее значение первых 6 месяцев после лечения ИФН в прогнозе заболевания.
• У пациентов с первичной ремиссией и последующим рецидивом заболевания имеет место доброкачественное течение ХГС по сравнению с лицами, не ответившими на лечение, и больными с естественным течением ХГС. У трети больных данной группы по результатам пятилетнего наблюдения сохраняются стабильно нормальные цифры активности трансаминаз и отсутствуют клинические проявления болезни.

Список литературы

1. Горбаков В.В. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С: консенсус Европейской группы по изучению гепатита (Еврогеп) по критериям ремиссии // Российские медицинские вести.-1997.- N 4.-С.28-30.
2. Ивашкин В.Т., Горбаков В.В., Васильев А.П., Лыцарь Б.Н. Терапевтическая эффективность интерферона альфа 2А ( роферона-А) при хронических гепатитах С //Тер. архив.-М.-1997.-N8.-С.31-37.
3. Sherlock S. Antiviral therapy for chronic hepatitis C viral infection // Journal of Hepatology.-1995.-Vol.23.-N2.-P.3-7.
4. Международная конференция EASL по выработке консенсуса по гепатиту С. J. Hepatol., 1999, V.30, Suppl.2, p.956-961
5. Lau D.T.-Y., Kleiner D.E., Ghany M.G., Park Y., Schmid P., Hoofnagle J.H. Отдаленные (10-летние) результаты лечения интерфероном-альфа больных с хроническим гепатитом С. // Hepatology, 1998; 28: 1121-1127.
6. Morisco F., Tuccillo C., Iasevoli P., Sessa G., Brunasso G., Caporaso N. Chronic hepatitis C long-term responders to human interferon-alpha therapy: persistence of a sustained biochemical and virological response during 5 years of surveillance. Falk foundation, Literature Service, Hepatology, March 1999.
7. Reichard O.et al. – Hepatology. – 1994 – V.19 – P. 28

Наверх

Горбаков В.В., Каршиева А.В., Раков А.Л.